ノバルティスとノボが臨床試験で有効性示せず…専門家らが心臓病の新薬について推測を巡らせている

写真：ロイター

 

［シカゴ　ロイター］心疾患の遺伝的要因を標的としたスイス・ノバルティスの新薬候補が、臨床試験で死亡や非致死性心筋梗塞のリスク低減を示すことができなかった。同様の薬剤はほかにも開発が進められているが、最初の期待は打ち砕かれた。

 

「世界中の誰もが有効だと考えていた」

試験の詳細な結果によると、ノバルティスの新薬候補pelacarsenは、血中のリポタンバク（a）＝Lp（a）を78%低下させたにもかかわらず、2回目の心筋梗塞の予防、脳卒中リスクの低減、または詰まった動脈を開通させるための緊急処置の必要性の低減において効果が見られなかった。試験は8300人以上の患者を対象に行われ、pelacarsen群では同薬を月1回、5年弱にわたって投与された。

 

シカゴで開かれた米国心臓協会（AHA）年次学術集会で試験結果を発表したクリーブランド・クリニックのスティーブン・ニッセン医師は「私を含め、世界中の誰もがこの治療は有効だと考えていた」と語った。

 

ノバルティスは9月、共同開発する米アイオニス・ファーマシューティカルズとともに、pelacarsenが治験の主要評価項目を達成できなかったと発表していた。専門家や投資家は、この治療法に何らかの有益性があるのかどうか確認するため、詳細な情報の公表を待っていた。

 

ニッセン医師はインタビューで「何も効果がなかった。完全に差がなかった（ニュートラルだった）」と話した。

 

AHAでは、同種の薬剤についてもう1つ、失敗が発表された。デンマーク・ノボノルディスクが心臓の炎症を抑制する目的で開発している薬剤は、炎症の抑制という目標は達成したものの、心血管イベントの予防にはつながらなかった。

 

これらを総合すると、心臓病の根本原因に関する基礎的な理論に疑問が生じる。

 

現在、高Lp（a）血症に対する治療法は存在しない。高Lp（a）血症は心臓病の遺伝的リスクであり、世界人口の約20%が罹患していると推定されているが、自分が高Lp（a）血症であることを認識している人は少ない。

 

研究者らは、悪玉コレステロールであるLDLを低下させることで心筋梗塞や脳卒中のリスクを大幅に下げるスタチンのような効果が、Lp（a）の低下によっても得られると期待していた。

 

試験の詳細と分析

試験では、患者はpelacarsen70mgを月1回投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、中央値で4.7年間追跡された。被験者は全員、過去に心筋梗塞などの主要な心血管イベントを経験していた。LDLコレステロールや血圧といったほかのリスク因子は厳格に管理されていた。

 

それにも関わらず、pelacarsenは意義ある効果をもたらすことができなかった。有害事象によってpelacarsenの投与を中止した患者の割合は約20%で、プラセボ群の7.5%に比べて高かった。

 

試験結果は11月7日に医学誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）」に掲載されたが、研究チームは別の統計解析も実施し、その結果を「NEJM Evidence」で発表した。投与3カ月後にLp（a）が平均以上に低下した患者や、試験に最後まで残った患者など、いくつかの指標で患者を絞って解析を行ったが、いずれも効果は認められなかった。

 

ボストン大の心臓病学教授ドナルド・ロイド＝ジョーンズ医師はメディア向け説明会で、さまざまな患者集団でより多くのデータが得られるまでは、Lp（a）をリスク因子や治療標的から除外すべきではないとの見解を示した。

 

pelacarsenはアンチセンス・オリゴヌクレオチド（ASO）で、異常な遺伝子によるタンパク質の生成を抑える。

 

Lp（a）の低下を狙った薬剤はほかにも開発されている。米アムジェンのolpasiranや同イーライリリーのlepodisiranなどは、低分子干渉RNA（siRNA）を利用しており、Lp（a）を約95%低下させることが示されている。

 

lepodisiranの治験も主導しているニッセン医師は、Lp（a）が心疾患の主要な原因であるという強い証拠は依然として存在すると強調。pelacarsenとほかの治療薬との違いが今後の治験結果を左右する可能性があるとの見方を示した。

 

ニッセン医師は、pelacarsenの治験が過去に主要な心血管イベントを経験した人を対象に行われたのに対し、リリーやアムジェンが行っている治験には、心筋梗塞や脳卒中を経験したことのない患者が多く含まれている点を指摘。siRNAのほうが忍容性に優れ、より高い有効性を示していることにも言及したが、「それがより良い結果につながるかどうかは、まだ分からない」と話した。

 

アムジェンの臨床第3相（P3）試験の結果は2028年初頭、リリーの結果は29年に判明する見込みだ。

 

治療が遅すぎた？

一方、炎症と心疾患の関連性を解明した先駆者であるハーバード大ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のポール・リドカー医師は、高リスクの心疾患患者における主要な炎症源であるIL-6を中和する抗炎症薬ziltivekimab（ノボ）の治験結果を発表した。

 

ノボは7月、心疾患、進行期の腎疾患、全身性炎症を併せ持つ患者6300人を対象とした同試験で有益性を示せなかったと発表していた。同薬は狙い通りに炎症を低下させたものの、プラセボと比較して死亡、心筋梗塞、脳卒中のリスク低減には結びつかなかった。

 

このニュースは多くの専門家に衝撃を与え、GLP-1受容体作動薬の枠を超えて事業を拡大しようとするノボの期待をしぼませた。9月には、心不全と炎症を患う患者を対象にziltivekimabを評価していた2つの後期臨床試験について、試験成功の見込みが薄いと判断した独立データモニタリング委員会の勧告に基づいて中止した。

 

リドカー医師は、今回の被験者集団は疾患が進行しすぎて抗炎症治療が奏功しなかった可能性を挙げつつも、炎症を標的とすること自体は依然として説得力のあるアプローチだと指摘した。

 

この試験には関わっていないUCLAのプリシラ・シュー医師は説明会で、ziltivekimabの治験は非常に重篤な患者集団を対象としており、炎症によるダメージがすでに手遅れな段階に達していた可能性があると指摘した。

 

pelacarsenとziltivekimabがいずれも期待外れの結果となったことを受け、ロイド＝ジョーンズ医師は「異なる化合物や異なる戦略を用いたさらなる治験が必要であることは明白だ」と語った。

 

（取材：Julie Steenhuysen、編集：Bill Berkrot、翻訳：AnswersNews）